IVF - ICSI - IVM

De in-vitromaturatie van eicellen: hét alternatief van de toekomst?

En dan is er nog IVM, een patiëntvriendelijke behandeling die steeds betere resultaten geeft. IVM maakt het mogelijk om tot de in-vitro-ontwikkeling van embryo’s te komen na het oogsten en laten uitrijpen van onrijpe eicellen.

In-vitromaturatie (IVM) betekent letterlijk ‘het in glas laten rijpen’ van eicellen, d.w.z. in een petrischaaltje in het laboratorium. Maar in de praktijk gebruiken we de term voor de hele behandeling die je als vrouw met (toekomstige) kinderwens ondergaat als je onrijpe eicellen laat oogsten.
IVM is m.a.w. een kunstmatige voortplantingstechniek waarbij we onder echografische controle en via de vagina een punctie uitvoeren en kleine antrale follikels aanprikken in de eierstokken (zie Fysiologie van de eicelrijping).
Zo oogsten we onrijpe eicellen, die we vervolgens in het laboratorium in een specifiek kweekmilieu gedurende 24 tot 48 uur uitrijpen. Zodra ze rijp zijn, kunnen de eicellen bevrucht worden met sperma van je partner of van een donor.


     

Qua traject in het CRG verloopt een IVM-behandeling op dezelfde manier als elke andere vruchtbaarheidsbehandeling. Lees daarom alle relevantie informatie onder IVF|ICSI Stap voor stap, vanaf "Voortraject en begeleiding" t.e.m. "Opvolging van de zwangerschap".

  • In het voortraject ga je op consultatie bij de CRG-arts, die zal evalueren of jij in aanmerking komt voor IVM.
    De belangrijkste vraag daarbij is of de voorraad eicellen in je eierstokken voldoende groot is. Er bestaan geen richtlijnen over een minimumaantal. De CRG-arts zal dat evalueren op basis van de resultaten van een bloedonderzoek en een echografie.
  • Dag 1 van je cyclus

    Dag 1 van je cyclus is de dag dat je opstaat met helderrood menstrueel bloedverlies.
    Krijg je pas in de loop van de dag je menstruaties of wordt het bloed pas in de loop van de dag helderrood, dan geldt de volgende dag als dag 1.

    Als de resultaten positief zijn en je beslist hebt om deze behandeling te ondergaan, krijg je een onderhoud met de CRG-counselor. De IVM-cyclus wordt gepland op basis van je natuurlijke cyclus.
  • De IVM-behandeling begint opnieuw met een echografie, aan het begin van je cyclus. IVM is immers niet aangewezen in de periode rond de eisprong.
  • Je hoeft geen of slechts een lichte hormonale stimulatie van de eierstokken te ondergaan.
  • Meestal kunnen we de eicellen reeds enkele dagen na de echografie verzamelen.
  • Dat gebeurt met een eicelpunctie onder echografische controle: langs vaginale weg prikken we de follikels aan en zuigen ze op.
    De ingreep verloopt onder lokale verdoving. Als je dat wil, kan het ook onder narcose.
    Voor meer details over de ingreep, zie het verzamelen van de eicellen onder IVF|ICSI Stap voor stap.
  • De eicellen die we zo verzamelen, laten we 24 tot 48 uur uur rijpen in het laboratorium, in een speciaal daarvoor ontwikkeld medium.
  • De uitgerijpte eicellen:
    • kunnen worden ingevroren en bewaard, of
    • we kunnen ze meteen bevruchten met het sperma van je partner of van een donor.
      Dat doen we via ICSI (injectie van één zaadcel in elke eicel) omdat die techniek de beste garantie biedt op de ontwikkeling van embryo’s.
      Vervolgens worden de ontstane embryo’s ingevroren en bewaard.   
    Lees a.u.b. ook de informatie over de vriesbewaring van gameten en embryo’s.
Fysiologie van de eicelrijping
Ovariële stimulatie bij IVF
Ovariële stimulatie bij IVM
IVM als techniek

IVM heeft het grote voordeel dat je geen of nauwelijks hormonale stimulatie van de eierstokken moet ondergaan omdat je geen superovulatie van (veel) rijpe eicellen nastreeft. Dat is wel zo bij ‘klassieke’ IVF, waar we de eicellen uitgerijpt oogsten (eveneens via een intravaginale punctie) en ze vervolgens bevruchten om ze in vitro tot embryo’s te laten ontwikkelen. De hormonale stimulatie van de eierstokken die daarvoor nodig is en de superovulatie kunnen voor een patiënte behoorlijk belastend zijn.

IVM is in potentie dus een patiëntvriendelijker behandeling dan IVF. Maar hoewel de techniek al vele decennia met succes wordt toegepast bij het kweken van dieren, bleven goede en stabiele resultaten bij de mens uit. Daardoor raakte IVM (nog) niet ingeburgerd in de praktijk van de geassisteerde menselijke voortplanting.
Toch bleven enkele fertiliteitscentra – waaronder het CRG – geloven in de mogelijkheden van IVM. Dankzij de volharding van een aantal wetenschappers om de complexiteit van de menselijke eicelrijping en ovulatie te proberen doorgronden, kunnen we vandaag stellen dat IVM aan de rand van de grote doorbraak staat.

Fysiologie van de eicelrijping 

Elk meisje heeft nog voor haar geboorte een volledige reserve aan eicellen, naar schatting ongeveer een miljoen in elke eierstok. Kort na de geboorte beëindigen deze eicellen hun ontwikkeling in een specifieke delingsfase. Ze komen in een langdurige toestand van rust terecht als ‘primordiale’ follikels omgeven door voedende granulosacellen.
Deze primordiale follikels – de zogeheten ovariële reserve van de vrouw – kunnen geactiveerd worden. Dat proces start al van vóór de geboorte, het piekt net na de puberteit en eindigt kort na de menopauze.
De activatie leidt voor de meeste follikels vroeg of laat tot geprogrammeerde celdood (atresie). Dat verklaart waarom de eicelvoorraad van een meisje tegen haar puberteit naar schatting nog maar 300.000 à 400.000 primordiale follikels bedraagt.
Een minderheid van die primordiale follikels ontwikkelt zich tijdens de vruchtbare levensfase tot antrale follikels, en dat telkens over meerdere maanden heen.
Uit die voorraad aan antrale follikels put ons lichaam tijdens de menstruatiecyclus:
  • onder invloed van het follikelstimulerend hormoon (FSH) ontwikkelt zich doorgaans één dominante follikel,
  • die door het luteïniserend hormoon (LH) tot rijping komt, en 
  • tijdens de ovulatie terechtkomt in de eileider, 
  • waar bevruchting door een zaadcel mogelijk is.

Bij vrouwen met een regelmatige menstruele cyclus wordt maandelijks doorgaans één dominante follikel ‘gerecruteerd’. De andere antrale follikels – die zich in twee à drie golven per menstruele cyclus ontwikkelen – sterven af.

Ovariële stimulatie bij IVF 

Standaard-IVF verloopt als volgt.
  • Ovariële stimulatie via FSH-injecties zorgt voor de vorming van meerdere pre-ovulatoire follikels.
  • Onder invloed van een LH-trigger – die eveneens toegediend wordt via injecties – rijpen die uit,
  • waarna ze via een ovariële punctie geoogst kunnen worden.
  • Tot slot gaan ze naar het laboratorium, waar ze bevrucht worden met het sperma van de partner of een donor.
  • Om een te vroege ovulatie tegen te gaan, onderdrukken we de spontane, fysiologische LH-stijging door toediening van een GnRH-analoog – zie “Gebruikte hormoonpreparaten” onder IVF|ICSI Stap voor stap.

De zgn. superovulatie die we willen bekomen, vergt doorgaans dagelijkse FSH-injecties. De dosis wordt zorgvuldig gekozen – in functie van de leeftijd van de vrouw en haar ovariële reserve – om tot een ‘ideale hoeveelheid’ rijpe eicellen te komen. ‘Ideaal’ betekent in dit geval ‘zoveel als nodig om een goede kans op de geboorte van een kind te garanderen’.
Met deze geïndividualiseerde aanpak streven we naar een optimale balans tussen de slaagkans van een IVF-behandeling en de risico’s. Twee risico’s proberen we specifiek te vermijden:

Maar ondanks de steeds verdere verfijning qua samenstelling en doses van injecteerbare hormonen is de individuele ovariële reactie nog vaak onvoorspelbaar.
Ook wordt de impact van IVF op een patiënte en haar partner vaak onderschat. Ondanks de decennialange zoektocht van de vruchtbaarheidsgeneeskunde naar gepersonaliseerde, patiëntvriendelijke IVF blijken nog altijd heel wat koppels af te haken na een gefaalde IVF-cyclus, omdat ze de behandeling te zwaar vinden, zowel fysiek als psychologisch.
De vraag van patiënten naar een vruchtbaarheidsbehandeling met minder hormonale bijwerkingen en een minder intensieve opvolging groeit dan ook gestaag. Het spreekt voor zich dat de vervulling van de kinderwens nog steeds primeert en dat een vruchtbaarheidsbehandeling de toets van efficiëntie moet kunnen doorstaan. Maar voor steeds meer patiënten mag het een ietsje minder zijn: zij zijn bereid om iets in te leveren qua efficiëntie als ze daardoor minder te kampen hebben met bijwerkingen.

Ovariële stimulatie bij IVM 

Bij IVM wordt een veel lagere dosis gonadotrofines toegediend, soms zelfs helemaal geen. Hierdoor worden de bijwerkingen voor de patiënte drastisch ingeperkt.
Maar in de evolutie van IVM – waarvan de toepassing en de succesratio in stijgende lijn gaan – speelt ook een economische motief. In landen waar MBV-behandelingen niet door de overheid terugbetaald worden en de patiënten meestal zelf de dure hormooninjecties moeten betalen, betekent IVM een belangrijke kostenbesparing.

IVM als techniek 

Positieve evolutie maar nog geen standaard

IVM vraagt wat oefening van de fertiliteitsspecialist.
Zoals bij IVF worden de eicellen aangeprikt tijdens een transvaginale punctie onder echografische controle en onder plaatselijke (soms algemene) verdoving. Maar anders dan bij IVF worden de follikels aangeprikt in een vroeg stadium van hun ontwikkeling, best vóór de selectie van een dominante follikel (dus vóór de periode van de eisprong).

IVM vraagt wat oefening van de fertiliteitsspecialist.
Zoals bij IVF worden de eicellen aangeprikt tijdens een transvaginale punctie onder echografische controle en onder plaatselijke (soms algemene) verdoving. Maar anders dan bij IVF worden de follikels aangeprikt in een vroeg stadium van hun ontwikkeling, best vóór de selectie van een dominante follikel.waardoor ze vaak moeilijker loskomen van de follikelwand.
Hoewel veel onderzoek wordt gedaan naar de techniek van de IVM-eicelpunctie bestaat vooralsnog geen consensus over de beste voorwaarden voor een optimale opbrengst van eicellen. Dit gebrek aan standaardisatie weegt op de efficiëntie en vormt een teer punt in de vooruitgang van IVM.

Ook op het vlak van de in-vitrorijping van de eicellen is nog veel vooruitgang mogelijk. Positief is wel dat de studie van de natuurlijke ovulatieprocessen geleid heeft tot experimenten met een verbeterd, ‘natuurlijker’ rijpingssysteem. De resultaten daarvan zijn veelbelovend en doen hopen op een belangrijke stap voorwaarts voor IVM als volwaardige vruchtbaarheidstechniek.
Deze echo laat een veelheid aan vochtblaasjes in de eileider zien.

Vrouwen met het polycysteus ovariumsyndroom (PCOS) vormen een belangrijke groep in de wachtkamer van een fertiliteitskliniek. Tot tien procent van alle jonge vrouwen hebben PCOS. Meer dan een derde van hen gaat te rade bij een vruchtbaarheidsspecialist voor hun onvervulde kinderwens, meestal vanwege ovulatiestoornissen.

Ben jij een vrouw met PCOS bij wie de eerstelijnsbehandeling met ovulatie-inductie niet heeft geholpen? Of heb je een partner met verminderde spermakwaliteit?
Dan ben je een uitstekende kandidaat voor een IVM-behandeling.

  • Bij een standaard IVF-behandeling hebben vrouwen met PCOS immers een verhoogd risico op OHSS en andere bijwerkingen van de hormonenkuur. Omdat er weinig therapeutische marge is om de ovariële respons op de gonadotrofines bij te sturen, stelt het resultaat van de standaardbehandeling soms teleur.

    Wat is AMH?

    AMH is een hormoon dat geproduceerd wordt door de granulosacellen rond de primordiale follikels. Daarmee is het de maatbeker voor de voorraad aan eicellen.

  • Tegelijk hebben vrouwen met PCOS een grote voorraad aan antrale follikels. Die worden in hun ontwikkeling geremd door een hoge concentratie aan antimulleriaans hormoon (AMH) – en wel doordat een te hoog AMH-gehalte de goede werking van FSH verstoort.
    Maar voor IVM zijn hoge AMH-waarden een zegen: de slaagkans van de behandeling hangt grotendeels af van de aanwezige voorraad aan antrale follikels. Hoe hoger de AMH, hoe meer eicellen we kunnen verzamelen en laten rijpen en hoe groter de kans dat meerdere embryo’s na bevruchting van de eicellen tot ontwikkeling zullen komen.

De eerste IVM-baby werd trouwens geboren bij een vrouw met PCOS, en dat reeds in 1994. Over de jaren heen is de IVM-ervaring van vruchtbaarheidscentra vooral gebaseerd op de behandeling van vrouwen met PCOS.
Gaandeweg werd de indicatie voor IVM uitgebreid naar andere patiënten, met name met het oog op vruchtbaarheidsbewaring.
De rol van IVM bij vruchtbaarheidsbewaring

Vruchtbaarheidsbewaring is een relatief jonge discipline in de reproductieve geneeskunde.
Ze richt zich op (jonge) mensen met een verhoogd risico om vroegtijdig onvruchtbaar te worden. Die wil ze een betere kans bieden op een zwangerschap in de toekomst, door de vriesbewaring van geslachtscellen.
Sinds de ontwikkeling van vitrificatie, een efficiënte vriestechniek, is de vriesbewaring van eicellen in opmars. Gevitrificeerde eicellen kunnen jarenlang bewaard blijven, het risico op afsterven na dooi is beperkt.

Vruchtbaarheidsbewaring richt zich in grote mate op kinderen en jonge volwassenen met kanker, vandaar de vaak gebruikte term ‘oncofertiliteit’. Zie www.oncofertiliteit.be.

De voorbije decennia zijn kankerbehandelingen steeds efficiënter geworden. Daarmee groeit ook de groep van ‘gezonde overlevers’, onder wie heel wat jonge mensen met kinderwens.
Helaas worden zij als voormalig kankerpatiënt vaak geconfronteerd met de toxische effecten van chemotherapie en radiotherapie op de geslachtscellen. Uit populatiestudies blijkt dat deze groep 30 tot 50 procent minder kans heeft op de vervulling van hun kinderwens. En dat heeft een immense impact op hun levenskwaliteit na de genezing van kanker.

Daarom heeft het CRG een programma van vruchtbaarheidsbewaring uitgebouwd, dat het voor meisjes en jonge vrouwen mogelijk maakt om in een kort tijdsbestek eierstokweefsel en/of eicellen in te banken, nog vóór de start van chemo- of radiotherapie. Bij jongens en jonge mannen vriezen we teelbalweefsel en/of zaadcellen in.
Dankzij deze preventieve aanpak de kans op voortplanting voor deze patiëntengroep sterk verbeterd.

De rol van IVM bij vruchtbaarheidsbewaring 

Het was voor jonge vrouwen met een diagnose van kanker al langer mogelijk om rijpe eicellen te laten inbanken na een hormonale stimulatiekuur gevolgd door een eicelpunctie.
Probleem is dat hormonale stimulatie doorgaans twee tot drie weken in beslag neemt. Voor sommige kankers is het onveilig om de start van de oncologische behandeling zo lang uit te stellen. Het oogsten van onrijpe eicellen uit de eierstok biedt hier een goed alternatief. Een IVM-eicelpunctie kan in urgentie gepland worden, zonder voorafgaande hormoonbehandeling. De verzamelde onrijpe eicellen kunnen uitrijpen in het laboratorium, waarna ze worden ingevroren.
Ook voor oncologische patiënten met hormoongevoelige tumoren vormt IVM een veilig alternatief om eicellen in te banken.

Een recente, nog experimentele toepassing van IVM richt zich op patiënten die (een) eierstok(weefsel) operatief laten verwijderen om het vervolgens te laten inbanken. Dat gebeurt vooral in het kader van een dringende kankerbehandeling of bij prepubertaire meisjes met kanker. Vóór de puberteit kunnen we immers nog geen hormonale stimulatie toepassen.
Door vriesbewaring van (de schors van) de eierstok bewaren we de primordiale follikels die daar liggen opgeslagen. Het weefsel kan later – na genezing – getransplanteerd worden, als de patiënte ovariële insufficiëntie vertoont als gevolg van de kankerbehandeling. Door transplantatie van gedooid eierstokweefsel proberen we de ovariële functie te herstellen.

Na het wegnemen van eierstokschors verknippen wie die kleine fragmenten, die we invriezen. Zo beschikken we over meerdere stukjes weefsel om later – mogelijk in verschillende fasen – te ontdooien en te transplanteren.
Tijdens de procedure komen in het laboratorium vaak onrijpe eicellen vrij. Die kunnen we in vitro laten uitrijpen en daarna vitrificeren, op dezelfde manier als we eicellen uitrijpen en vitrificeren die we geoogst hebben via een transvaginale eicelpunctie. Omdat het hier gaat om eicellen uit de eierstok nadat die uit het lichaam werd verwijderd, noemen we de techniek ook wel ‘ex vivo’ IVM.

‘Ex vivo’ eicellen vormen voor een groeiende groep jonge kankerpatiënten een potentieel belangrijke bron van geslachtscellen waarmee we hun eventuele onvruchtbaarheid na een kankertherapie kunnen behandelen.

Bij de ingebruikneming van elke nieuwe techniek in de reproductieve geneeskunde horen studies naar de veiligheid ervan en naar het gezondsheidseffect op de kinderen die uit de techniek geboren worden.
Bij IVM werd gevreesd dat het onveilig zou blijken om eicellen te gebruiken die nog vóór het pre-ovulatoire stadium geoogst worden als antrale follikels en die zich verder moeten ontwikkelen in een cultuursysteem buiten het lichaam.

Intussen hebben een aantal fertiliteitscentra met een grote IVM-expertise studies gepubliceerd op basis van follow-updata van IVM-kinderen.

  • Daaruit blijken geen verschillen wat betreft het risico op congenitale afwijkingen tussen kinderen geboren uit IVM en kinderen geboren na IVF/ICSI.
  • Hetzelfde geldt voor het geboortegewicht: dat verschilt niet voor beide groepen van kinderen, maar ook niet ten opzichte van kinderen geboren uit spontane zwangerschap.
  • Het risico op kleine en grote afwijkingen na IVM bedraagt in alle gepubliceerde studies minder dan vijf procent.
  • Ook het onderzoek naar het mogelijke effect van de in-vitrocultuur op de epigenetische context van eicellen leidt tot geruststellende bevindingen.
We kunnen IVM m.a.w. stilaan als een routine-vruchtbaarheidsbehandeling beschouwen en niet meer als een ‘experimentele’ techniek.

Toch moeten we in gedachten houden dat wereldwijd naar schatting nog maar een goede 5.000 IVM-kinderen geboren zijn. Dat aantal staat in schril contrast met de meer dan vier miljoen IVF-kinderen die de voorbije decennia het levenslicht zagen.
Verdere follow-upstudies blijven dus nodig en worden ook uitgevoerd.
Zonder te willen stellen dat klassieke IVF als vruchtbaarheidstechniek over haar hoogtepunt heen is, zien we een stijgende vraag bij wensouders naar een minder lange, minder hormonaal belastende en veiliger behandeling.
IVM vormt een antwoord op die vraag en kan de sterke troef van patiëntvriendelijkheid uitspelen. Het aantal controlevisites voor opvolging van de behandeling is lager, er zijn minder injecties nodig voor ovariële stimulatie en de kost van de medicatie is significant lager dan bij een klassieke IVF-behandeling. Bovendien is de slaagkans van een IVM-behandeling de laatste jaren toegenomen: de kans op zwangerschap bedraagt per cyclus vaak meer dan dertig procent.
Niettemin is de techniek nog maar in een beperkt aantal centra beschikbaar. En zelfs in deze ‘expertisecentra’ is de kans op zwangerschap nog steeds hoger bij een standaard IVF-behandeling.
Daarom wordt verder onderzoek gevoerd, zowel klinisch als wetenschappelijk, om de efficiëntie van de techniek te verbeteren en de IVM-cultuurmethode te verfijnen.
Of deze onderzoeken en hun beloftevolle resultaten uiteindelijk zullen leiden tot een meer verspreide toepassing van IVM, valt nog af te wachten. De centra die de behandeling aanbieden zijn alvast enthousiast en zien hun inspanningen beloond door een groeiend aantal gezonde baby’s.