Onderzoek naar genen betrokken bij
de mannelijke infertiliteit

Projectleiding: Dr. wet. W. Lissens, Dr. wet. K. Stouffs Academische technici: D. Vandermaelen, B. Saerens Promotors: Prof. Dr. A. Van Steirteghem, Prof. Dr. I. Liebaers Steun: Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek Vlaanderen en Onderzoeksraad Vrije Universiteit Brussel Relevante publicaties: klik hier.

---

Bij ±20% van de infertiele koppels is de oorzaak van de fertiliteitsproblemen te wijten aan een mannelijke factor. Ondanks de grote aandacht van de onderzoekers voor deze problematiek, blijft de oorzaak van deze fertiliteitsproblemen nog bij ±40% van de mannen ongekend.

Het doel van de studies binnen het project 'Onderzoek naar genen betrokken bij mannelijke infertiliteit' is meer inzicht te verwerven in de genetische oorzaken van onvruchtbaarheid bij mannen. Enerzijds wordt een reeds gekende oorzaak van onvruchtbaarheid beter bestudeerd bij patiënten die op consultatie komen in UZ Brussel en anderzijds wordt gezocht naar nieuwe mogelijke genetische oorzaken.

Het verband tussen Yq microdeleties, het afwezig zijn van een fragment van de lange arm (=Yq) van het Y- chromosoom, en infertiliteit werd reeds vroeger aangetoond. Deze Yq-microdeleties worden voornamelijk waargenomen op drie plaatsen van de lange arm van het Y-chromosoom, die AZFa, AZFb en AZFc genoemd werden. Deleties van de AZFc-regio worden het meest waargenomen. Deze mannen vertonen vaak de afwezigheid van sperma in het ejaculaat en worden bijgevolg ook wel 'azoösperm' genoemd. Hieruit is dan ook de naam AZoospermia Factor ontstaan.
In elk van de verschillende AZF-regio's zijn verschillende genen gelegen. Aangezien meestal de hele AZF-regio afwezig is, zal dit bijgevolg ook gepaard gaan met de afwezigheid van verschillende genen.
Het is dus onduidelijk welke van de afwezige genen belangrijk zijn voor de spermatogenese. Om deze reden wordt getracht de functie en het belang van elk van deze genen te achterhalen.

Zo is bv. geweten dat de afwezigheid van de AZFa-regio de complete afwezigheid van geslachtscellen tot gevolg heeft, ook wel het 'Sertoli cell-only syndroom' genoemd. Het is echter nog onduidelijk welk van de twee genen in de AZFa regio (DBY en USP9Y) dit syndroom veroorzaakt. Bij afwezigheid van de AZFa-regio zijn immers steeds deze twee genen afwezig. Daarom werd nagegaan of ook kleinere deleties, waarbij slechts één van de genen afwezig is, kunnen gevonden worden bij mannen met het Sertoli cell-only syndroom. Inderdaad, twee mannen werden gevonden die een deel van het DBY gen missen. Deze resultaten zouden erop kunnen wijzen dat DBY en niet USP9Y het belangrijkste gen is van de AZFa-regio.
Eveneens werd het belang van een ander gen, het PRY-gen, bestudeerd. Dit gen is gelokaliseerd in de AZFb- en AZFc-regio. Om meer inzicht te verwerven in het belang van dit gen in de aanmaak van zaadcellen, werd gezocht naar de functie van dit gen. Uit de lokalisatie van de genproducten in teelbalweefsel en geëjaculeerde zaadcellen, werd besloten dat dit gen waarschijnlijk niet belangrijk is voor de zaadcelproductie. Een rol in de afbraak van defecte zaadcellen werd echter vermoed. Een eerste studie wees reeds in deze richting, maar meer research is nodig om dit te bevestigen. Deze afbraak van defecte zaadcellen zou een belangrijk natuurlijk selectiemechanisme kunnen zijn. De laatste jaren zijn ook andere onderzoeksgroepen dit idee beginnen analyseren, maar tot op heden blijft nog onduidelijk tot welk stadium van de zaadcelproductie deze selectie kan plaatsvinden.

Er wordt tevens onderzoek verricht om genen te identificeren die betrokken zijn bij mannelijke infertiliteit. In een eerste stap wordt de normale functie van deze genen geanalyseerd, en indien hieruit blijkt dat deze een belangrijke rol spelen tijdens de zaadcelproductie, zal nagegaan worden of mutaties in deze genen gevonden kunnen worden bij mannen met een onverklaarbare infertiliteit. Onze interesse gaat vooral uit naar genen gelegen op de geslachtschromosomen, aangezien slechts één kopij van elk aanwezig is bij mannen. In geval van een mutatie op één chromosoom is compensatie met een normale kopij dus uitgesloten.

Indien deze genen effectief betrokken zijn bij het ontstaan van onvruchtbaarheid, kan een routine-test opgestart worden die gebruikt kan worden om een diagnose te stellen voor koppels met fertiliteitsproblemen.

     

Relevante publicaties

• Van Landuyt, L., Lissens, W., Stouffs, K., Tournaye, H., Liebaers, I. and Van Steirteghem, A. (2000) Validation of a simple Yq deletion screening programme in an ICSI candidate population. Mol. Hum. Reprod., 6, 291-297.
• Stouffs, K., Lissens, W., Van Landuyt, L., Tournaye, H., Van Steirteghem, A. and Liebaers, I. (2001) Characterization of the genomic organization, localization and expression of four PRY genes (PRY1, PRY2, PRY3 and PRY4). Mol. Hum. Reprod., 7, 603-610.
• Van Landuyt, L., Lissens, W., Stouffs, K., Tournaye, H., Liebaers, I. and Van Steirteghem, A. (2001) The role of USP9Y and DBY in infertile patients with severely impaired spermatogenesis. Mol. Hum. Reprod., 7, 691-693.
• Stouffs, K., Lissens, W., Verheyen, G., Van Landuyt, L., Goossens, A., Tournaye, H., Van Steirteghem, A. and Liebaers, I. (2004) Expression pattern of the Y-linked PRY gene suggests a function in apoptosis but not in spermatogenesis. Mol. Hum. Reprod., 10, 15-21.
• Stouffs, K., Lissens, W., Tournaye, H., Van Steirteghem, A. and Liebaers, I. (2005) The possible role of USP26 in patients with severely impaired spermatogenesis. Eur. J. Hum. Genet., 13, 336-340.
• Stouffs, K., Lissens, W., Tournaye, H., Van Steirteghem, A. and Liebaers, I. (2005) The choice and outcome of the fertility treatment of 38 couples in whom the male partner has a Yq microdeletion. Hum. Reprod., In Press
• Stouffs, K., Lissens, W., Tournay H. et al. (2005) SYCP3 mutations are uncommon in patients with azoospermia. Submitted.